批件转让
丁酸氯维地平(原料及注射乳剂)
通用名:丁酸氯维地平
英文名 :Cleviprex butyrate
产品名称 : 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
分子式:C21H23Cl2NO6
分子量:456.32
剂型:乳剂
给药途径:静脉注射
规格:25mg/50ml、50mg/100ml (0.5mg/ml)
丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂,2008年8月首次在美国上市,商品名Cleviprex。本品为注射乳剂,用于治疗不宜口服或口服无效的高血压病,也可用于治疗外科手术后急性血压升高。
作用机制
本品为二氢吡啶L-型钙通道阻滞剂。在动脉平滑肌去极化过程中,L-型钙通道调节其钙流入。
在麻醉的大鼠和狗中进行的实验表明,本品可通过降低全身血管阻力使平均动脉压下降。本品不降低心脏充盈压(前负荷),证明对静脉容量血管不起作用。
临床评价
围手术期高血压
两项研究中,输注本品的起始剂量为1~2mg/小时,并在可以耐受的情况下逐步增加剂量,以每90秒倍增的方式将输注速度增加至16mg/小时,从而达到获得预期降压效果的水平。
严重高血压
口服降压药于本品输注停止前1小时开始使用。91%的患者(115/126)在停止本品输注的6小时内转用口服降压药获得成功。在转用口服降压药后,没有患者重新使用静脉输注降压药。
原发性高血压
研究发现收缩压的降压效果与本品浓度相关,并在较高测量浓度时达坪,估计的最大降压效果为将收缩压降至基线值的25%,估计获得半数最大降压效果的输注速度约为10mg/小时。
临床优势
在近10年中,尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。本品起效快,作用消除也快,可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同,其在血液和组织中代谢,因而不在体内蓄积。
该品作为一种新型静脉注射用抗高血压药,代表了当前高血压治疗中的一大进步,其可以在危重病护理中快速、精确地控制血压。来自急诊室、手术室和重症监护室的综合资料显示,丁酸氯维地平的上市,将为医生控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。
本品国内尚无制剂进口。因专利限制,本品国内尚无申报,不过已经有单位进行合成研究,并有原料成品对外销售。
本品25毫克/50毫升/支 10支/盒,美国售价为3000美金,约合人民币2万。
研发背景
近年来,随着生活水平不断提高、老年人口的增长,高血压正成为一种患病率极高的常见病。目前尚无有效的手段可以根治高血压,一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国家卫生部统计,2003年中国居民高血压患病率为26.2‰,其中城市居民高达54.7‰,农村居民为16.4‰,患病率之高居各种慢性病之首。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势,从1998年至2003年,几乎翻了一倍,农村居民患病率增长一倍有余。高血压正严重危害人类生活水平及健康。同时“一次得病,终身用药”的特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场潜力。
根据流行病学资料,我国现有高血压患者2亿人,每年新发脑卒中200万人,新发心肌梗死50万人,死于心脑血管病300万人,每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元,其中用于高血压的医疗费达366亿元。在过去30年中,科研人员研究开发了几类新药:60年代的利尿剂,70年代的β-受体阻滞剂,80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。经过多年的临床应用,这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中,这些药物的局限性也日渐明显。
在各类别抗高血压药物中,钙拮抗剂占有40%以上的市场,高居榜首。血管紧张素转换酶抑制剂的市场份额逐年缓慢萎缩,而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的市场份额则从2004年的11.50%快速攀升到2007年的24.65%。
类别
2004
2005
2006
2007
钙拮抗剂
44.7%
44.6%
43.2%
41.8
血管紧张素II受体拮抗剂
11.5%
14.8%
20.2%
24.6%
ACEi
22.7%
20.2%
17.7%
15.2%
β-受体阻断剂
9.5%
9.9%
10.5%
10.2%
利尿药
2.9%
2.7%
2.7%
3.1%
从各品种的份额上看,2005年排名前5位的品种的份额为47.45%,2007年排名前5位品种的市场份额为44.33%,可见该市场的集中度较高。在2007年前20位品种中,钙拮抗剂有6个,占40.21%的市场份额;血管紧张素转换酶抑制剂有5个,占22.76%;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有3个,占10.71%;β-受体阻滞剂也有3个,占8.48%。
排名
药名
2005年
2006年
2007年
1
氨氯地平
17..0%
16.4%
14.5%
2
硝苯地平
10.80%
11.0%
10.6%
3
缬沙坦
2.9%
6.1%
7.9%
4
非洛地平
6.2%
5.7%
5.7%
5
氯沙坦钾
7.6%
6.7%
5.5%
6
厄贝沙坦
2.9%
4.0%
5.2%
7
贝那普利
5.8%
5.2%
4.8%
8
尼莫地平
4.9%
4.3%
4.3%
在整个抗高血压药物医院市场中钙拮抗剂占据40%以上的市场份额,排在各类药物首位。钙拮抗剂可用于各种程度的高血压,尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂;不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。临床治疗高血压应优先选择钙拮抗剂的长效制剂。
资料显示,第一代CCB为原始型药物,包括硝苯地平,维拉帕米和硫氮卓酮,因其作用持续时间短,又称短效CCB。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。本类药物存在的问题是,生物利用度仍较低,谷峰血浆浓度波动大,作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失,临床效应仍不一定。第三代CCB为特殊的长效制剂,其分子结构本身作用持续时间长,疗效不受胃肠功能和食物的影响,也可以和绝大多数药物一起服用。排名前三的钙拮抗剂抗高血压药物1、氨氯地平2、硝苯地平3、非洛地平。其中硝苯地平为第一个上市的此类药,此外尚有尼莫地平,尼索地平、尼卡地平、左旋氨氯地平等。
项目特色
1、第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药;
2、地平类降血压药物目前临床上广泛应用,临床认可度高;
3、降血压,尤其是手术期间血压的急性升高效果明显;
4、与同类药物尼卡地平相比,疗效具有一定优势;
5、工艺具有一定难度,步骤较长;
丁酸氯维地平作为第一个静脉注射用二氢吡啶钙通道阻滞剂,应用于降血压尤其是心脏手术期间的血压急性升高,疗效显著,已获得FDA的批准。地平类降血压药物是降血压药物中市场占有量最高,应用最为广泛的药物,销售额一直占居优势地位。可以预期,本品具有较高的开发价值。尽管本品受到专利限制,但是国内已经展开前期研究工作,并已经得到较成熟的生产工艺。相信随着专利期截止,国内将有诸多厂家申请本品上市。